Название шоссе дала дорога, проходившая здесь на город Кириллов. 30 сентября 1926 года улица получила название Кирилловский тракт, который впоследствии переименовали в шоссе. Свое начало Кирилловское шоссе берет от места соединения улицы Заречной и Советского проспекта и продолжается в сторону федеральной трассы А114 "Вологда-Новая Ладога".

Раньше на Кирилловском шоссе находился Вологодский областной ипподром, на базе которого была появилась в 1978 г. секция конного спорта, с 1985 г. она получила статус детско-юношеской спортивной школы (сейчас отделение конного спорта ДЮСШ № 1).

Ипподром в Череповце — являлся одним из старейших в стране. При своей реорганизации он получил название «Вологодская заводская конюшня». В Череповецком центре хранения документации бережно хранится «Заводская книга жеребцов», в которой описаны все жеребцы Вологодской заводской конюшни за 70 лет! Все годы ипподром находился на своем историческом месте, менялось лишь название. Так, перед тем как стать ОАО, предприятие называлось ГУП «Заводская конюшня «Вологодская» с ипподромом». Территория теперь уже бывшего ипподрома сейчас относиться к территории сельхозпроизводства.

На Кирилловском шоссе размещено большое количество автосалонов, заправочных станций, автосервисов, гаражных строений, складских помещений и офисов. В начале шоссе находится протестантская Церковь христиан веры евангельской Пробуждение, а также здание, в котором находится гипермаркет "Лента" и филиал Многофункционального центра.

В 2014 г. компания "ФосАгро" начала строить жилой комплекс на Кирилловском шоссе. Весной 2016 г. был заселен первый дом. 14-этажные дома строились по технологии монолитного домостроения. Дома окрашены в корпоративные цвета компании.

В 2020 г. на Кирилловском шоссе появился Череповецкий Тепличный комплекс "Новый".